Bioactive Materials | 声控内源性骨髓间充质干细胞原位修复骨缺损
9月7日，中国科学院深圳先进技术研究院合成所严飞研究员团队与广东省第二人民医院团队合作的最新成果以“Remote Control of the Recruitment and Capture of Endogenous Stem Cells by Ultrasound for In Situ Repair of Bone Defects”为题在线发表于材料科学国际知名期刊Bioactive Materials (IF = 16.874)。该研究设计制备了一种包埋超声响应性支架与细胞因子的水凝胶复合物，可通过超声可控释放细胞因子并促进水凝胶的降解，有效募集并俘获内源性干细胞贴附于支架上生长，从而促进了骨损伤修复的效果。
深圳先进院合成所严飞研究员和广东省第二人民医院刘红梅主任医师为该文章的通讯作者，广东省第二人民医院的何燕妮医师（先进院客座学生）、深圳先进院医工所李飞副研究员和深圳先进院合成所姜鹏博士为该文章的共同第一作者。
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组织工程技术为骨组织再生提供了一种颇具前景的策略，不仅提供了骨的机械支持和生物功能，而且可有效解决骨移植带来的组织来源和免疫排斥等问题。通常情况下，利用组织工程策略结合了三个基本元素，包括支架、干细胞和生长因子。利用骨组织工程技术修复骨缺损的关键在于有效地募集干细胞或祖细胞到植入支架中，并诱导其分化为功能骨。近年来，学者们常利用各种载体将外源性骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs）移植到骨缺损部位进行骨修复。然而，这种外源性干细胞移植仍然存在来源有限、容易污染以及临床转化困难等问题。如何动员内源性干细胞向骨损伤部位定向迁移，并时序性地诱导其成骨分化，实现骨缺损的原位修复越来越受到研究者的关注。
为此，严飞研究员团队联合广东省第二人民医院的刘红梅主任团队设计了一种由聚乳酸3D打印制成的声响应支架（acoustically responsive scaffolds, ARS），并将该支架包埋于Ca2+离子交联形成的海藻酸盐水凝胶中，水凝胶中同时装载SDF-1和BMP-2细胞因子，将负载 SDF-1/BMP-2的仿生支架复合物（biomimetic hydrogel scaffold complexes, BSC）植入骨缺损后，借助脉冲波超声（p-US）每天辐照一次（20 min/次），破坏海藻酸盐水凝胶中的钙离子交联，促发释放负载的SDF-1/BMP-2细胞因子，释放的细胞因子一方面招募远处的内源性BMSCs到骨缺损部位，另一方面也促进内源性干细胞的成骨分化；随着连续14天每天一次的超声辐照，BSC复合物中的水凝胶逐渐降解，暴露出内部包埋的ARS，再借助连续波超声（s-US）激励声响应支架产生共振，产生向心声辐射力，吸附募集过来的内源性干细胞/祖细胞捕获到支架上，促进其在支架表面黏附生长及成骨分化，从而促进原位骨组织再生（图1）。
图1. 超声介导BSC控释细胞因子募招及吸附内源性BMSCs 修复骨缺损的示意图
研究团队首先测试了该声响应支架水凝胶复合物在p-US条件下声控释放SDF-1/BMP-2细胞因子的效果，发现随着p-US声压（0.1-0.4 MPa）和超声辐照时间的延长（5-20 min），水凝胶产生的孔隙逐渐增多增大，牛血清蛋白（BSA）作为模式蛋白药物的累积释放效率也逐渐增加。此外，随着每天一次的p-US连续辐照12天后，声响应支架外层的水凝胶也被全部降解，表明该系统具有较好的声控释放药物的效果（图2）。
图2. p-US介导BSC释放药物的效果
接着，研究团队测试了声响应支架ARS声控俘获骨髓间充质干细胞的效果，通过采用1.4 MHz，1.5 MHz，1.6 MHz的超声频率对单根声响应支架进行辐照，其中，1.5 MHz为支架的共振频率，而1.4 MHz 和1.6 MHz为支架的非共振频率，当使用支架共振频率的1.5 MHz 进行超声（s-US）辐照时，可见绿色荧光标记的骨髓间充质干细胞被吸附到声响应支架（红色）的表面，随着s-US作用时间的延长（2 min内），吸附到支架表面的干细胞逐渐增多。接着研究团队对二维圆盘型支架进行了测试，也得到了类似的结果，吸附到支架表面的细胞在静置培养后能贴附于支架表面生长（图3）。
图3. s-US介导ARS捕获BMSCs 的效果
最后，研究团队在大鼠模型上对该声响应支架水凝胶复合物（BSC）联合超声治疗股骨缺损的效果进行了评价，在该实验中，团队将BSC移植入骨缺损部位后，在第1-14天内采用每天一次p-US辐照骨缺损部位，促进BSC中的细胞因子释放和水凝胶的降解，在第15-28天凝胶降解后则采用s-US进行辐照，诱发支架共振产生声辐射力吸附干细胞，促进骨缺损的修复。结果表明：相比于其他对照组，移植BSC接受p-US和s-US超声治疗组具有更好的修复骨缺损的效果（图4）。
图4. BSC联合p-US和s-US治疗骨缺损的效果
该工作获得了国家科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广州市科技计划项目、深圳市科创委及深圳合成生物学创新研究院等项目支持。
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